Terapia génica

Jesse Gelsinger nació con una forma inusualmente benigna de deficiencia de la ornitina transcarbamilasa (OTC), una enfermedad rara y a menudo fatal del hígado causada por un defecto en una de las proteínas que participan en el ciclo de la urea. Este ciclo comprende a cinco enzimas del hígado que ayudan al cuerpo a deshacerse del amonio, compuesto tóxico que se produce al degradar proteínas. Cuando estas enzimas están ausentes o no llevan a cabo su función adecuadamente, el amonio se acumula en la sangre y viaja al cerebro causando daño cerebral, coma y la muerte. La enfermedad de Jesse era benigna porque la mutación causante del defecto ocurrió después de la concepción, y, por lo tanto, sólo afectó a algunas células; las células que no estaban afectadas podían producir la enzima faltante, aunque no en cantidades suficientes. De hecho, su hígado era un mosaico de células normales y anormales.

A pesar de que ocasionalmente iba a dar al hospital con altos niveles de amonio en su sangre, Jesse, que vivía en Arizona, llevaba una vida casi normal. Sin embargo, cuando su pediatra le informó sobre un nuevo programa de investigación en la Universidad de Pennsylvania que ensayaba un tratamiento llevando copias del gen normal de la OTC (pegadas a adenovirus atenuados) al hígado, se inscribió al programa. Sentía un compromiso para ayudar a otros niños que se encontraban mucho más seriamente afectados por otras variantes de la OTC.

Jesse recibió su terapia en la suite de radiología el 13 de septiembre, como el paciente número 18. Como sólo se pretendía que el vector llegara a las células hepáticas, éste se inyectaba a través de un catéter especial insertado en la ingle y era impulsado a través de los capilares sanguíneos hasta llegar a la arteria hepática, la fuente principal de sangre para el hígado. Jesse enfermó unas horas después de recibir la máxima dosis permitida en el protocolo. Desarrolló una creciente fiebre, progresando en las siguientes 48 horas a una falla hepática aguda y fulminante seguida por falla respiratoria. Murió cuatro días después de recibir el tratamiento.

Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y la Universidad de Pennsylvania iniciaron inmediatamente una investigación del tratamiento de Jesse, así como de todos los otros participantes en ese protocolo clínico, ninguno de los cuales murió o enfermó de gravedad. La muerte de Jesse ha sido atribuida a una exagerada respuesta inmune contra el adenovirus utilizado como vector. Los adenovirus pueden causar varias enfermedades, como resfriado común y conjuntivitis, aunque estas infecciones son usualmente benignas. Ante el riesgo, el NIH impuso inmediatamente un alto a varios protocolos clínicos que utilizaban adenovirus como vector. Durante la investigación se descubrió que el equipo médico encargado del protocolo en el que participó Jesse omitió informar al NIH varias irregularidades. Para empezar, los niveles de amonio en la sangre del muchacho eran muy altos para su admisión en el protocolo, a pesar de que eran normales cuando se aceptó que participara (Jesse firmó su entrada al ensayo el 22 de junio, mes en el que le hicieron las primeras pruebas clínicas, tres meses antes del experimento). Tampoco informaron que otros pacientes, tratados con dosis menores que la que se le administró a Jesse, habían sufrido algún grado de daño al hígado posterior a la aplicación de la terapia. La Universidad recibió una amonestación por parte de las autoridades de salud, las cuales inmediatamente dictaron medidas para evitar errores así en otros ensayos. La muerte de Jesse, la primera resultante de la terapia génica, recibió gran atención de la prensa, a menudo con un giro sensacionalista, lo que contribuyó a que muchas investigaciones como ésta se detuvieran o postergaran.

A 10 años de distancia

En septiembre de 2000 la terapia génica somática cumplió sus primeros 10 años de existencia, habiéndose probado protocolos de terapia génica en poco menos de 1 500 personas. Aún existen varias limitantes que requieren ser sorteadas, como el hecho de que sigue siendo difícil construir vectores virales que lleven el gen de interés a los genomas de suficientes células del paciente como para observar un efecto clínico positivo, y aun cuando este efecto se observe, usualmente es transitorio, porque las células se mueren o pierden el fragmento de ADN insertado. Sin embargo, en los últimos dos años nuevas investigaciones han logrado avances importantes y promisorios.

Unos meses antes del tratamiento de Jesse, en el verano de 1999, una compañía estadounidense llamada Vical anunció que había utilizado terapia génica para tratar cáncer de próstata, observando una reducción dramática en el tamaño de los tumores de 12 hombres que recibieron el tratamiento. En octubre del mismo año, el Brigham and Women’s Hospital, de Boston, reportó que había utilizado con éxito la terapia génica para tratar vasos sanguíneos obstruidos en las piernas de sus pacientes y que era factible tratar obstrucciones cardiacas. En diciembre del año pasado, científicos del Instituto Tecnológico de Massachussets (MIT) lograron restaurar los eritrocitos (células de la sangre que llevan oxígeno a los tejidos) de ratones con anemia falciforme. En la anemia falciforme el gen que produce la proteína beta globina, que a su vez forma parte de una proteína más grande llamada hemoglobina, está afectado, y como consecuencia los eritrocitos se deforman y son incapaces de llevar oxígeno adecuadamente a los tejidos. Los investigadores fueron capaces de restaurar la copia dañada de este gen utilizando como vector un lentivirus (un tipo de retrovirus que se caracteriza porque tiene un largo tiempo de incubación; el HIV es un lentivirus), que se inserta en las células que dan origen a los eritrocitos. Diez meses después del tratamiento, más del 99% de los eritrocitos del ratón contienen la nueva (y correcta) versión del gen, un éxito inusitado que abre nuevas alternativas en el tratamiento. Y como éste, muchos otros reportes muestran nuevas posibilidades para tratar padecimientos como la diabetes, enfermedades cardiacas, cáncer y enfermedades degenerativas como el Alzheimer, Parkinson y la distrofia muscular.

Lamentablemente, hace un par de meses, el campo de la terapia génica sufrió de nuevo un duro golpe con el anuncio de que dos de nueve niños aquejados de SCID, que recibían tratamiento en Francia, desarrollaron una forma de cáncer en la sangre parecida a la leucemia.

Son numerosas las voces que se alzan a favor y en contra de que se continúe la investigación en este campo. Por ello, para concluir, cabe aquí citar al Dr. French Andersen, considerado el padre de la terapia génica: “El campo de la terapia génica ha sido criticado por prometer mucho y dar poco en sus primeros 10 años de existencia. Pero la terapia génica, como toda nueva tecnología, tarda en desarrollarse y madurar. Y cada nueva tecnología, en distintos campos del conocimiento, tiene sus fallas y decepciones. Las esperanzas iniciales se ven frustradas por todos los ajustes y cambios necesarios que se requieren para alcanzar el éxito. La terapia génica alcanzará el éxito con el tiempo. Y es importante que lo haga, ya que ninguna otra área de la medicina promete tanto como alternativa para el tratamiento de muchas de las devastadoras enfermedades que aquejan actualmente a la humanidad”