Organoides de la ficción a la realidad

Luis Covarrubias, Concepción Valencia y Celina García

Foto: Organoide de la piel. Jiyoon Lee y Karl R. Koehler

En Blade Runner, la clásica película de ciencia ficción ambientada en 2019, la corporación Tyrell crea no sólo órganos cultivados en laboratorio sino replicantes, seres casi indistinguibles de los humanos que trabajan como esclavos. La película fue muy optimista: en 2025 sigue siendo ficción lo de ir a la tienda a comprar órganos a la medida. Lo que sí podemos hacer es asomarnos a muchos laboratorios de investigación que están generando, a partir de pequeños cúmulos de células, estructuras tridimensionales semejantes a un órgano humano llamadas organoides.

Estos organoides aún son imperfectos, pero prometen convertirse en estructuras cada vez más complejas y parecidas a los órganos de nuestro cuerpo. ¿Será que algún día los médicos transplanten órganos creados en un plato de cultivo? Tal vez. Lo cierto es que los organoides ya están cumpliendo un papel fundamental, tanto para ayudar a entender el desarrollo embrionario y algunas de nuestras enfermedades como para producir nuevos fármacos. Y ya permiten reconstruir estructuras o restaurar parcialmente las funciones de ciertos órganos.

Orígenes de los organoides

Los organoides tienen el aspecto de miniórganos cuya organización y función se parecen a los del órgano normal. Para conocer su origen debemos remontarnos a las células que dan lugar a todas las células que componen los tejidos del cuerpo adulto.

Todo comienza con el huevo fertilizado, que al comenzar a dividirse da lugar a células que pueden convertirse en cualquier tipo de célula del organismo adulto; se llaman células troncales pluripotentes, también conocidas como células madre. Conforme el desarrollo avanza, emergen células con una capacidad limitada para diferenciarse: ya no pueden dar lugar a todos los tipos celulares, y sólo generan células que nacen de alguna de las capas germinales. Se llaman células troncales multipotentes.

Cada capa germinal produce células de tejidos específicos. Así, el mesodermo da lugar a tejidos y órganos como el músculo, el corazón y las células de la sangre; el endodermo a tejidos del intestino, el pulmón y el páncreas, y el ectodermo a las células de la piel y la mayor parte de las cerebrales. Algunas de las células de esos tejidos siguen siendo multipotentes, pues pueden convertirse en distintos tipos celulares dentro de su órgano específico, y son esenciales para el recambio celular que mantiene a los tejidos sanos y funcionales a lo largo de la vida.

Poco a poco hemos ido identificando las células troncales tanto en tejidos embrionarios como adultos, y uno de los principales retos ha sido aislarlas y mantenerlas en un plato de cultivo. Desde hace 50 años sabemos cómo cultivar células troncales pluripotentes partiendo de embriones muy jóvenes (antes de la implantación en el útero) tanto de ratón como de humano. Hoy los científicos pueden modificar genéticamente estas células y luego, en el caso del ratón, generar un animal adulto a partir de ellas. Ha resultado más difícil aislar y cultivar las células troncales específicas de los tejidos, porque son menos numerosas y se dificulta hacer que se multipliquen fuera del cuerpo.

Organoide cerebral. Collin Edington e Irish Lee, 2017. Cortesía del Massachusetts Institute of Technology

Cómo cultivar un organoide y no morir en el intento

El ingrediente esencial para la formación de organoides son células troncales pluripotentes o células troncales multipotentes de un órgano particular, y en algunos casos también pequeños fragmentos de un tejido embrionario o adulto que tenga células troncales. La receta es más sencilla de lo que podría pensarse, y consta de un medio de cultivo que contenga las moléculas necesarias para mantener vivas a las células y para que se conviertan en el tipo deseado, y condiciones de cultivo que favorezcan que se agrupen y crezcan

en tres dimensiones. Ciertas moléculas que guían la división y la diferenciación celular suelen ser distintas para cada organoide.

La agregación celular necesaria para la formación del organoide suele lograrse en contenedores en los que las células no pueden adherirse a la superficie, o sembrando las células en geles hechos de las mismas moléculas que rodean a las células dentro del organismo. Durante la formación y el crecimiento del organoide las células troncales se dividen, se transforman en los tipos celulares que constituyen el órgano particular y terminan por autoorganizarse de una forma característica para cada organoide. Así se organizan las células de los tejidos: se distribuyen de acuerdo con su identidad, de modo que las células iguales se mantienen juntas y dan lugar a estructuras muy características de cada órgano.

En todo el mundo se están desarrollando procedimientos cada vez más sofisticados para producir organoides de diversos tejidos, como intestino, hígado, cerebro, pulmón, corazón, mama, endometrio, próstata, páncreas, riñón y piel. Cada organoide está en una etapa de avance distinta, pero esperamos que pronto nos ayuden a revelar los mecanismos de su formación y su regeneración. Hablemos, por ejemplo, de los organoides cerebrales.

En el principio fue el huevo fertilizado (cigoto), y de él se derivan las células madres, de cuyas capas germinales nacen las células troncales multipotentes que dan origen a tejidos de órganos específicos.

Organoides cerebrales

El cerebro está compuesto por miles de millones de neuronas que se organizan en regiones; cada tipo celular tiene características particulares según la zona en la que se encuentra. La base del funcionamiento del cerebro está en la forma en la que las neuronas se interconectan mediante extensiones de la membrana llamadas axones y dendritas. La distribución de las neuronas y su interconexión caracteriza cada región del cerebro y define su función. La corteza, por ejemplo, en la parte externa del cerebro, está organizada en capas de neuronas que se originan a partir de células troncales especializadas durante la gestación.

La mayoría de los organoides cerebrales humanos inician con células troncales pluripotentes. Para esto se induce a estas células a formar ectodermo, que luego es persuadido mediante un coctel de proteínas a formar células troncales específicas de una región del cerebro; cada coctel da lugar a células representativas de diferentes regiones. Estas células se agregan a un gel donde continúa la división y diferenciación celular, y su progenie se autoorganiza poco a poco de acuerdo con la región que representan. El organoide adquiere características embrionarias en alrededor de 30 días, pero para adquirir una forma semejante a la del cerebro posnatal necesita madurar hasta por un año. Recientemente se han obtenido organoides a partir de fragmentos de diferentes regiones del cerebro fetal humano que pueden replicarse por largo tiempo. En este caso la región del cerebro representada en el organoide depende del fragmento del que salió. Los organoides cerebrales humanos muestran capacidad para establecer interconexiones neuronales, pero su arquitectura está muy lejos de recrear la de un cerebro normal en el que aparezcan redes neuronales complejas. Habrá que dejar a la imaginación y la ficción qué sienten o piensan los organoides.

Organoides cerebrales desarrollados por ingenieros de la Universidad de California San Diego. Este equipo de investigadores demostró que los organoides cerebrales de humanos implantados en ratones establecen conectividad funcional en la corteza cerebral y responden a estímulos sensoriales externos. David Baillot/uc San Diego, Jacobs School of Engineering.

Organoides y el origen de las enfermedades

Por ahora los organoides representan los órganos en su proceso de formación: se pueden observar células troncales activas dividiéndose y dando lugar a células diferenciadas, muchas similares a las responsables de la función del órgano maduro. Así, son una herramienta excepcional para entender cómo se van construyendo los órganos en el embrión, lo que obviamente por razones éticas es imposible de ver directamente en embriones humanos. Mucho de lo que conocemos del desarrollo embrionario por ahora viene de estudios en animales como el ratón, pero si bien hay mucha semejanza también hay diferencias importantes que nos distinguen como humanos. Además, cada vez se identifican más enfermedades cuyo origen está en el desarrollo embrionario.

Formación de un organoide cerebral en el laboratorio.

Los organoides cerebrales personalizados, que se pueden producir a partir de las células troncales pluripotentes de un paciente, son una oportunidad para encontrar las causas embrionarias de padecimientos neurológicos. Esto es posible gracias a otro fascinante avance científico, la reprogramación celular, por la cual células de una persona pueden convertirse en células con capacidades embrionarias; las llamamos células troncales pluripotentes inducidas. Es como retroceder en el tiempo, al momento en el que el cerebro del paciente estaba en formación, y detectar los errores que determinaron las fallas en el cerebro adulto. Defectos mayores como la microcefalia fueron de las primeras anomalías del desarrollo embrionario que se estudiaron en organoides obtenidos con células troncales pluripotentes inducidas provenientes de un paciente. Se encontró que varios genes asociados con la microcefalia en distintos pacientes se relacionan con problemas en la división celular, anomalía que puede notarse en la formación del organoide.

En otro ejemplo, un tipo de autismo hereditario, detectable en niños desde un año de edad, tiene un origen genético complejo, y si bien los síntomas conductuales y de comunicación social son evidentes, las anormalidades en el tamaño y forma de su cerebro son variables o sutiles. En los organoides cerebrales se observa un desequilibrio en la producción de distintos tipos de neuronas, lo que podría causar problemas en la comunicación neuronal, y de ahí los síntomas típicos del autismo. Por otro lado, la microcefalia ligada a la infección materna por el virus del Zika es una muestra de la vulnerabilidad del desarrollo del cerebro humano a factores ambientales; los organoides cerebrales infectados por el virus del Zika son más pequeños, lo que demuestra que los organoides pueden replicar los complejos y severos daños originados por una infección viral y, por lo tanto, ser un modelo para entender la patología y encontrar un tratamiento adecuado.

La ingeniería genómica, es decir la introducción o modificación de genes en los organoides, ya es rutinaria. Así, los organoides también ayudan a entender la función de los genes en diferentes contextos, por ejemplo, en organoides diferentes o cultivados bajo distintas condiciones. Además, la ingeniería genómica da la oportunidad de crear organoides cuyas células llevan el gen o genes mutados que causan alguna enfermedad, lo que daría luz a cómo ciertas deficiencias genéticas alteran las funciones de un órgano. Y la efectividad de procedimientos de terapia génica podría evaluarse primero en organoides.

Organoide en desarrollo. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, nih

Organoides y futuro

Una de las cosas que aún le faltan a los organoides son vasos sanguíneos, fuente esencial de los nutrientes que mantienen a las células vivas, lo que en cierta forma limita el tamaño que pueden alcanzar. También carecen de las células de soporte que dan forma a los tejidos del órgano. Todavía falta mucho para que podamos recrear toda la complejidad celular de los órganos adultos, pero los avances científicos muestran que las barreras que impiden alcanzarla se están rebasando poco a poco.

La buena noticia es que ya podemos integrar los organoides en animales, y en un futuro podremos usarlos para reparar tejidos y órganos humanos: no estamos muy lejos de restituir funciones hepáticas, intestinales, pancreáticas o renales mediante la integración de organoides a los órganos. Tal vez lleguemos allí fusionando tecnologías: la ciencia de materiales podría ayudar a crear andamios sobre los cuales las células de los organoides se integren para generar estructuras, desde pequeñas estructuras tubulares hasta un corazón completo. O bien podrían crearse órganos cyborgs o biónicos, en los que la mecánica y la electrónica pongan su parte para generar órganos artificiales.

Los donadores de órganos aún son esenciales para muchos pacientes, pero la sociedad y sus leyes tendrán que prepararse para el futuro y evitar que la pseudociencia y las clínicas milagro se aprovechen del avance científico. En Blade Runner Ridley Scott adelantó por mucho la capacidad de los científicos para generar órganos, pero los organoides son los cimientos de una realidad en la que los órganos artificiales sean una alternativa para tratar muchas enfermedades, mitigar el sufrimiento y extender la vida de millones.

Organoides intestinales generados a partir del intestino delgado de ratones. Abhimanu.pandey cc 4.0/ Wikimedia Commons