La medicina genómica: cómo interpretar el libro de la vida

Verónica Guerrero Mothelet

Ilustración: Ismael Meixueiro

El conocimiento sobre las particularidades de nuestra bioquímica está comenzando a modificar la práctica médica, y a transformar la manera de hacer investigaciones con miras a ofrecer una atención a la salud más individualizada, encaminada a la predicción y prevención.

Corre el año 2020. Clara se encuentra en la sala de espera de una clínica de salud pública. Está allí para realizarse una revisión de rutina, un poco preocupada porque sabe que en su familia hay quien ha padecido diabetes tipo 2. Además, una amiga le ha contado que, al tener antecedentes familiares de cáncer, ella misma se había sometido a un novedoso tipo de análisis para descubrir si tenía propensión a desarrollar cáncer de seno, lo que prácticamente le había salvado la vida

Clara pasó a un pequeño consultorio. Como parte de la revisión general, una enfermera le tomó una muestra de sangre, de la que más tarde serían extraídos los cromosomas contenidos en el núcleo de sus glóbulos blancos, para colocarlos en un biochip, donde se analizaría el genoma completo de Clara con el propósito de descubrir si es susceptible a padecer diabetes.

Este episodio futurista resulta hoy menos inverosímil de lo que habría parecido en 1990, cuando se inició en Estados Unidos el Proyecto del Genoma Humano (PGH), que se ocupó de descifrar los llamados bloques de instrucciones que modelan a todas las personas. Y lo mejor es que puede convertirse finalmente en una realidad, de cumplirse las promesas de la llamada medicina genómica.

Esta joven disciplina es heredera de la genética y la genómica. A diferencia de la primera, que estudia genes individuales, la genómica se encarga del estudio integral de los genomas (el conjunto del material genético) de todos los seres vivos. De aquí surgió el interés de conjugar las ciencias médicas con las genómicas. Así, a grandes rasgos, la medicina genómica se basa en la identificación de las variantes que existen en el genoma de una persona, y que son las responsables de que el individuo en cuestión esté en riesgo de padecer alguna enfermedad común, o bien de que sea resistente a ella.

Cuatro letras dicen mucho

Alcanzar este grado de conocimiento de nuestro organismo ha implicado un largo camino, así como la suma del esfuerzo y tenacidad de muchos investigadores, cuyas aportaciones nos han venido acercando un poco más al objetivo. La era de la genética moderna comenzó en 1953 con la descripción que hicieran James Watson y Francis Crick de la molécula del ácido desoxirribonucleico (ADN) como una doble hélice. Sin embargo, a partir de entonces los avances fueron acelerándose, para culminar con el acontecimiento que marca el despegue de la medicina genómica. Me refiero al desciframiento del libro de la vida o, en otras palabras, la secuenciación del genoma humano.

En el núcleo de cualquier célula humana somática, que son prácticamente todas las que constituyen nuestro cuerpo, existen 46 cromosomas: dos juegos de 23 cromosomas que durante la división celular se acomodan formando parejas. Las únicas células que sólo tienen un juego de 23 cromosomas son las llamadas reproductivas o germinales (óvulos y espermatozoides), y esto se debe a que, al engendrar un hijo, éste recibirá un cromosoma de cada progenitor, para completar su repertorio de 23 pares que forman el genoma humano.

Cada cromosoma está formado por una doble hélice de ADN enrollado alrededor de un armazón de proteínas. La estructura externa del ADN está formada por azúcares y fosfatos, unidos a cuatro tipos de unidades químicas o bases nitrogenadas, que integran los ácidos nucleicos como si fueran los peldaños de una larguísima escalera. Cada unidad formada por un azúcar, un fosfato y una base nitrogenada, se denomina un nucleótido. Estas bases nitrogenadas son adenina, timina, citosina y guanina, y se les designa comúnmente con las letras A, T, C y G. Así, cada "escalón" contiene un par de estas letras. La A forma siempre pareja con la T, y la C con la G.

Los genes no son sino segmentos de esta molécula de ADN, definidos como "una región localizable de la secuencia genómica, que corresponde a una unidad funcional de herencia, transmitida de padres a hijos". En general, cada gen indica a las células cómo fabricar una proteína, y las proteínas a su vez son los agentes que llevan a cabo el trabajo en el organismo. Lo que conocemos como código genético es la clave con la que se leen las instrucciones genéticas de un organismo.

En abril de 2003, luego de 13 años de intenso trabajo apoyado en nuevas herramientas de análisis, principalmente en el campo de la informática, culminó el PGH: el esfuerzo de investigadores de todo el mundo, coordinados por Estados Unidos, de secuenciar y localizar la totalidad de los nucleótidos del ADN humano. Además se descifraron los genomas de algunos otros organismos importantes para la investigación, como los del ratón, la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, y la bacteria Escherichia coli, sin faltar la secuenciación de la bacteria Rhizobium etli, realizada por investigadores del Centro de Ciencias Genómicas de la UNAM, relevante por su favorable relación con el frijol, leguminosa de la que es huésped, y con la que sostiene un intercambio de carbono por nitrógeno.

Cambios imprevistos

A partir de los resultados del PGH sabemos que nuestro genoma está compuesto por 3 200 millones de letras, que forman cerca de 40 000 genes. Asimismo, fueron localizados cerca de 1 400 genes asociados con enfermedades genéticas.

Esto es importante porque desde 1902 el médico Archibald Garrod descubrió una relación entre los patrones mendelianos de la herencia y ciertas enfermedades hereditarias, a las que consideró errores congénitos del metabolismo atribuidos a anormalidades en las proteínas. De esta forma, Garrod fue el primero en aplicar las leyes de Mendel a los seres humanos e identificar en ellos rasgos genéticos, incluso antes de que se averiguara el papel de los cromosomas y los genes.

Casi medio siglo después, en 1949, el químico Linus Pauling propuso que la enfermedad llamada anemia falciforme podía ser causada por un defecto en la estructura molecular de una proteína. Así sentó las bases para los trabajos posteriores que fundamentaron la idea de que las células emplean la información genética para dirigir la síntesis o fabricación de proteínas a partir de aminoácidos, de manera que cualquier cambio en la información genética (una mutación) puede provocar un cambio análogo en una proteína, lo que a su vez explica el origen de algunos trastornos genéticos.

Finalmente, en 1956, el biólogo Vernon Ingram, considerado el padre de la medicina molecular, identificó una diferencia específica entre el ADN de una célula de hemoglobina normal y otra anormal. Su hallazgo relacionaba definitivamente la mutación de una sola letra de un gen con la alteración de un solo aminoácido en la estructura de una proteína como causa de un padecimiento hereditario.

Las mutaciones son alteraciones en el material genético, producidas, entre otros factores, por errores durante la división celular, la exposición a algunos agentes químicos o radioactivos, o la intervención de ciertos virus. Aunque por lo general el hecho de que puedan ocasionar trastornos nos da una idea negativa de ellas, esto sólo ocurre en un reducido porcentaje, pues la mayoría de las mutaciones no tienen ningún impacto en la salud, e incluso e incluso existen casos raros en que son benéficas.

No obstante, algunas expresiones anormales de uno o más genes, heredadas a menudo por los padres en distintas generaciones, efectivamente generan enfermedades o trastornos genéticos. Muchos de estos trastornos se deben a cambios en un solo gen (monogénicos) y pueden ser tan inocuos como el daltonismo (la imposibilidad de distinguir determinados colores), o muy graves como la fibrosis quística, enfermedad que afecta principalmente a pulmones y aparato digestivo, produciendo un exceso de mucosa que deteriora distintos órganos. Esta relación causal entre cambios en el ADN y enfermedades genéticas es la base de muchas investigaciones actuales que se proponen identificar las mutaciones más importantes para la salud humana.

Además de las referidas, existen otras diferencias pequeñas, pero importantes, en el código genético, también resultado de mutaciones casi imperceptibles y de recombinaciones genéticas, que son responsables de las singularidades que existen entre un individuo y otro.

Errores tipográficos

En principio, todos los humanos compartimos 99.9% de la información genética; sin embargo, durante el desarrollo del PGH los investigadores encontraron una sutil variabilidad de 0.1% en la secuencia del genoma humano. Estas variaciones sistemáticas consisten principalmente en cambios en el número y longitud de ciertas pequeñas secuencias repetidas, dispersas en el genoma, a los que llamaron polimorfismos de un solo nucleótido (en inglés, SNP o snips). Los snips aparecen a lo largo de toda la cadena de ADN, con una frecuencia aproximada de uno por cada 400 letras. Se les compara con faltas de ortografía o errores tipográficos, ya que implican, por ejemplo, que en un lugar determinado del genoma, donde algunos tienen una "A", otros exhiban una"G". Los SNP suman una cantidad tan grande de posibles combinaciones que nos hacen a cada quien una persona única.

Tales diferencias esenciales no sólo se reflejan en nuestras características físicas evidentes, sino que también programan nuestra susceptibilidad o resistencia a enfermedades comunes como diabetes mellitus, hipertensión arterial, cáncer, obesidad o tuberculosis, así como la posible respuesta de cada organismo a los medicamentos tradicionales. Desde luego que a eso debe sumarse siempre el papel fundamental del medio y del estilo de vida, como factores que pueden detonar esas y otras afecciones.

El conocimiento sobre las particularidades de nuestra bioquímica está comenzando a modificar la forma como se practica la medicina, y a transformar para siempre la manera de hacer investigaciones biológicas y médicas con miras a ofrecer una atención médica más individualizada, encaminada a la predicción y prevención. En consecuencia, uno de los objetivos de la medicina genómica es conseguir identificar en los individuos el riesgo de desarrollar una enfermedad antes de que aparezcan los síntomas, con el fin de evitar o demorar las manifestaciones, complicaciones y repercusiones.

Naturalmente que para enfrentar estos retos es necesario avanzar más en el análisis de las secuencias genéticas que incrementan el riesgo de desarrollar enfermedades multifactoriales, así como en el estudio de su frecuencia dentro de las poblaciones. Las investigaciones que incluyen a toda una población son fundamentales porque, al heredarse el genoma de padres a hijos, sus variaciones se conservan a lo largo de la línea familiar, y por ende dentro de la población de una localidad. Puede decirse entonces que cada población comparte la variante de un mismo gen que puede estar relacionada con la resistencia o susceptibilidad a padecimientos comunes.

Como existen cerca de 10 millones de snips en el genoma, localizar cada uno resultaría una hazaña descomunal. Por fortuna, durante el PGH, el esfuerzo realizado para determinar los haplotipos humanos (un tipo de combinación de snips) llevó a los científicos a descubrir que dichas combinaciones se organizan en vecindarios de ADN, llamados bloques de haplotipos. Un bloque de ha plotipos está formado por haplotipos que son cercanos y tienden a heredarse en conjunto. Por el contrario, las variantes de snips alejadas entre sí dentro de la molécula de ADN tienden a encontrarse en diferentes bloques de haplotipos, y es menos probable que se hereden en grupo.

Con esta información, en 2002 se organizó un proyecto internacional para elaborar el mapa de la variación genética humana, bautizado como Proyecto HapMap (Mapa de Haplotipos), con la colaboración inicial de Canadá, China, Estados Unidos, Inglaterra, Japón y Nigeria. Su propósito es encontrar los bloques de haplotipos distribuidos en el genoma, detectar dentro de ellos algunos snips (o variaciones), que servirán como etiquetas para reconocer a cada haplotipo (o combinación de snips) y conocer todos los snips asociados a uno en particular. De este modo, los investigadores sólo tendrán que estudiar entre 300 000 y 600 000 snips etiquetados, entre los 10 millones que existen, para identificar eficazmente los haplotipos del genoma humano que más tarde servirán para comparar patrones de haplotipos entre personas o grupos de poblaciones con alguna enfermedad y otras sin ella.

Tal comparación será posible porque, si bien el modelo exacto de variantes de snips dentro de un bloque de haplotipos difiere entre individuos, la mayoría de las poblaciones comparte patrones frecuentes de haplotipos, heredados de las poblaciones ancestrales que tuvieron en común.

Después de todo, hace menos de 150 000 años que nuestros antepasados abandonaron África para dispersarse por el mundo, por lo que son relativamente pocas las generaciones que nos separan de ellos, en comparación con especies más antiguas. Como resultado, los bloques de haplotipos humanos continúan casi intactos, y nos proporcionan un "puente" que relaciona a todos los pueblos con un antepasado en común.

Genómica en México

Así, el proyecto HapMap, al igual que otros avances en la investigación genómica, prepara al mundo para un nuevo concepto de medicina, del que México no quiere quedar excluido, pues en nuestro país existen las condiciones para sumarse a estos adelantos. En julio de 2004 se hizo oficial la creación del Instituto Nacional de Medicina Genómica (INMEGEN), con el objetivo de servir como referente y enlace nacional para el avance de las aplicaciones médicas del genoma humano, principalmente mediante el desarrollo de investigación científica de anexcelencia y la formación de recursos humanos de primer nivel en todas las áreas relacionadas con la medicina genómica.

El INMEGEN, dirigido por el doctor Gerardo Jiménez Sánchez, pediatra, biólogo molecular y reconocido genetista, tiene tres áreas medulares: académica, científica e industrial. En el aspecto académico, el Instituto lleva a cabo diversos cursos, talleres y seminarios sobre medicina genómica. Asimismo, ha firmado convenios con diferentes universidades mexicanas, así como con otras instituciones académicas y de investigación, que permiten la preparación de estudiantes en estas disciplinas, tanto en el nivel de licenciatura como de posgrados.

El doctor Santiago March Mifsut, director de Enseñanza e Investigación del Instituto, refiere que mantienen también una estrecha vinculación con la UNAM, en múltiples sentidos. "El primer contacto fue con el Centro de Ciencias Genómicas", que en su nueva licenciatura en ciencias genómicas incluye un capítulo médico, donde el Instituto fue invitado a participar. Adicionalmente, tienen relación con la Facultad de Medicina, ya que los cursos de medicina genómica del INMEGEN están registrados en el programa de posgrado de esa facultad.

La colaboración académica y de investigación del INMEGEN se extiende a otras áreas de la UNAM, como los institutos de Neurobiología y de Investigaciones Biomédicas y con el Centro de Física Avanzada y Tecnología Aplicada, con los cuales tienen proyectos de desarrollo donde se combina la genómica con la nanotecnología, para innovar sistemas e instrumentos. "Actualmente, ya revisan genes y secuencias completas de un cromosoma, con el interés de encontrar una forma mejor y más rápida de detectar asociaciones que se puedan traducir en predisposición o resistencia a enfermedades", explica el doctor March.

Igualmente, el INMEGEN participa en actividades académicas de otras facultades, en la forma de conferencias y divulgación de la medicina genómica y, en cuanto a sus aspectos éticos, legales y sociales, mantiene una amplia colaboración con el Instituto de Investigaciones Jurídicas y con la Facultad de Filosofía, que incluye su participación en foros de análisis sobre derecho genómico, jurisdicción, patentes y propiedad intelectual.

Pero la tarea primordial del INMEGEN es la investigación, donde sus esfuerzos se orientan a explorar diabetes, obesidad, cáncer, enfermedades cardiovasculares e infecciosas, farmacogenómica y genómica poblacional. Para el desarrollo de cualquiera de estas áreas, se estableció como prioridad conocer a fondo la estructura genómica particular de los mexicanos.

Si bien los resultados que ha venido encontrando el proyecto del HapMap están a disposición de todos los investigadores del mundo, dicho estudio se ha concentrado en el genoma de habitantes de Yoruba (África occidental), Japón, China y residentes de los Estados Unidos que descienden de inmigrantes del norte y oeste de Europa, faltando en el grupo una muestra que represente a las poblaciones latinoamericanas.

Por tal motivo, el Instituto lleva a cabo un estudio paralelo, y con similares principios que los del HapMap, con el fin de determinar la información genómica de los mexicanos. Este proyecto se conoce como Estructura Genómica y Mapa de Haplotipos de la Población Mexicana.

El doctor March nos anticipa que tienen programado presentar los hallazgos preliminares en el Congreso Nacional de Medicina Genómica, que se realizará el próximo octubre en la Ciudad de México.

Además del INMEGEN, otras universidades mexicanas, al igual que el Centro de Investigación y Estudios Avanzados del IPN, la Universidad Autónoma de la Ciudad de México y, desde luego, la UNAM, disponen de programas de estudio e investigación en áreas relacionadas con la medicina genómica.

¿Y si no quiero?

En general, la medicina genómica, con todas sus promesas y realidades, plantea también una inmensa serie de retos éticos, legales y sociales, que implican desde el consentimiento informado para participar en muestreos hasta la confidencialidad de los datos genómicos personales y el riesgo de que se manipule la información genética para discriminar a un individuo. Incluye también cuestiones relacionadas con la propiedad intelectual de la información y sus patentes.

En esencia, el conocimiento del genoma humano significa entrar en la más profunda intimidad biológica de una persona, y algún día permitirá conocer, a veces con décadas de anticipación, si ésta padecerá una enfermedad determinada, o simplemente tiene predisposición a ello, lo que acarrea el peligro de que sea estigmatizada y discriminada.

Por ejemplo, en el caso de nuestra ficticia protagonista Clara, podríamos suponer que de aquí a 15 años se tenga por fin la anhelada cura para la diabetes. Pero, ¿y si no es así, de qué le serviría saber? Muchos médicos responden: por prevención. Incluso hoy se conoce, cuando menos, una serie de reglas en la alimentación y el estilo de vida para demorar la aparición de esta extendida enfermedad y evitar en lo posible sus complicaciones.

De acuerdo. Pero, ¿qué tal si una persona realmente no desea saber qué riesgos le esperan a su salud? ¿Tendrá que sujetarse de cualquier forma a un análisis genómico estandarizado? ¿Podrá requerirlo algún posible empleador? ¿Lo exigirán las compañías aseguradoras o hipotecarias? Todas estas preguntas están en la cabeza de juristas, filósofos y científicos, quienes han puesto énfasis en la necesidad de apegarse a preceptos éticos muy claros, asegurando siempre el respeto a los derechos y dignidad de las personas.

Para ello existen, en principio, los criterios establecidos por la UNESCO en 1997, que señalan que "ninguna investigación relativa al genoma humano y sus aplicaciones podrá prevalecer por encima del respeto de los derechos humanos, las libertades fundamentales y la dignidad de los individuos o, si procede, de los grupos humanos".

Precisamente en el ámbito legal de nuestro país, los mismos legisladores han reconocido que entre las tareas pendientes del poder legislativo está "generar un marco jurídico que permita el respeto a la decisión de los individuos de conocer o no su propia información genómica, así como la confidencialidad de esta información, ya que su mal uso puede dar lugar a problemas importantes como la discriminación o la estigmatización dentro de la sociedad".

Hasta ahora, sólo se ha legislado dentro de la Ley General de Salud, en relación con la creación de comités hospitalarios de bioética para la práctica clínica (Art. 41 bis), sobre la confidencialidad de la información de un paciente (Art. 51 bis), sobre la prohibición de seleccionar embriones con base en sus características genéticas, incluyendo el sexo (Art. 77 bis C) y, desde luego, contra la manipulación de la información genética de los embriones (Art. 77 bis G).

Cuando el futuro nos alcance

Queda aún mucho por hacer en una infinidad de campos, tanto en las ciencias sociales como biológicas. En opinión del doctor March, a medida que la investigación avance, se generarán nuevos bienes y servicios a disposición, por ejemplo, del gremio médico, que podrá interpretar la información, y de la industria farmacéutica, que deberá llevartodo este conocimiento al desarrollo de nuevos medicamentos, vacunas y pruebas de pronóstico.

Para enfrentar los retos es necesario contar con recursos humanos, lo que incluye la preparación de estudiantes, pero también de quienes ya son profesionales en áreas que van de la medicina general a la biología molecular, la genética, o las ciencias genómicas hasta bioinformática, bioética y derecho genómico, con el propósito de poder recibir y aprovechar lo que ofrece la medicina genómica, y que esto se traduzca verdaderamente en una mejor atención y cuidado a la salud.